ブレイド3社会に紛れたヴァンパイアと戦う闇のヒーロー、ブレイドは敵のひとりを射殺するが、相手がヴァンパイアの奴隷と化した人間だったことから殺人犯として拘束される。相棒ウィスラーの娘アビゲイルと武器の達人ハンニバル・キングに救われたブレイドは、2人の案内で人間のヴァンパイア・ハンター組織“ナイトウォーカー”と合流する。組織は彼に、かつてはドラキュラと呼ばれたヴァンパイアの始祖・ドレイクが復活したことを告げる。
ブレイド2メカの天才スカッドを新たな相棒にしたブレイドは、ヴァンパイアのアジトを襲撃。とらわれた相棒ウィスラーを取り戻すがその矢先、今度は逆にブレイドの隠れ家が発見されてしまう。戦闘態勢を敷くブレイドたちだが、現われたヴァンパイア部隊は休戦を申し入れてきた。人間もヴァンパイアも根絶させたい新種族リーパーズに対抗するため、一時的に手を結ぼうという。ブレイドはウィスラーら仲間に反対されるが、提案を受け入れる。
ブレイドブレイドはヴァンパイアと人間との間に生まれた混血で、人間を脅かすヴァンパイアを抹殺するために闘うヴァンパイア・ハンターだ。彼は母親を死に追いやった宿敵のヴァンパイア、フロストを追っていた。フロストは世界征服を狙い、暗黒院の書庫で古代予言書「マルガの書」をコンピュータで解読し、12人のヴァンパイアを生け贄に全能の力を得ようと企んでいた。ブレイドは彼らのアジト暗黒院に潜入、フロストがマルガを呼び起こす儀式を阻止しようとする。
28日後...動物愛護活動家が医療科学研究所を襲撃した。研究員はチンパンジーが危険な感染症にかかっていると警告するが活動家は耳を貸そうとしない。檻から出した途端、チンパンジーは研究員や活動家に襲いかかった。28日後。交通事故で昏睡状態に陥っていたバイク・メッセンジャーのジムは、ロンドン市内の病院の集中治療室で意識を取り戻す。ベッドから起き廊下をさまようジムだったが院内にはまったく人の気配がなかった。人の影を求めて街へ飛び出したジムは、そこで驚くべき光景を目にする。
